Visão

Talvez ainda não tenha ouvido falar de Nuno Prego Ramos e de Paula Videira. Mas devia. Juntos criaram a CellmAbs, uma empresa de biotecnologia que desenvolveu uma terapia inovadora para o combate ao cancro, baseada nos chamados anticorpos monoclonais, capazes de identificar e atuar sobre marcadores que só existem em células cancerígenas, aumentando a precisão do tratamento. Tão inovadora foi esta tecnologia que as patentes associadas foram vendidas no início deste ano à alemã BioNTech (a empresa responsável pela primeira vacina da Covid-19) num negócio avaliado em centenas de milhões de euros. Um caso de estudo em Portugal, sobretudo na área das ciências da vida. Agora, Nuno e Paula estão prontos para uma nova etapa. Os investigadores-empreendedores estão a lançar a Valvian, uma nova startup de biotecnologia que vai procurar respostas para uma das questões mais críticas da sociedade moderna – o envelhecimento e as doenças que lhe estão associadas. 

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Os dados são inequívocos. Segundo a Organização Mundial da Saúde, em 2050, cerca de 22% da população mundial (o que deverá equivaler a 2,1 mil milhões de pessoas) terão mais de 60 anos, praticamente o dobro do cenário atual. E o número de pessoas com mais de 80 anos de idade deverá triplicar, atingindo os 426 milhões em 2050. Portugal é, já hoje, o quarto país do mundo com um maior rácio de população com mais de 65 anos em relação à população geral, segundo o Gabinete de Estatísticas da União Europeia. E isso traz desafios. De produtividade. De exclusão social. Mas acima de tudo pela pressão gigante que uma população mais envelhecida pode colocar nos serviços nacionais de saúde. Daí que muitas pessoas estejam à procura da resposta para as perguntas: afinal, o que é isto de envelhecer?; e podemos intervir, de alguma maneira, neste processo?

Para os fundadores da Valvian, uma das respostas está numa nova imunoterapia que estão a desenvolver. Os dois investigadores encontraram uma forma de ensinar o sistema imunitário, o que defende o nosso corpo, a identificar as chamadas células senescentes, nome dado às células que deixam de se dividir e começam a funcionar como ‘lixo’ acumulado no corpo, deixando de contribuir para o crescimento, restauro e para a própria função dos tecidos, e que estão associadas ao processo de envelhecimento. “Estas imunoterapias fazem com que o próprio corpo do paciente, com que o sistema biológico e imunitário das pessoas, reconheça as células que são responsáveis pelo envelhecimento e faça essa remoção seletiva das células”, explica Nuno Prego Ramos.

De outra forma, o que a Valvian quer fazer é ensinar o corpo a remover, sozinho, esta acumulação de células que estão associadas ao envelhecimento e ao aparecimento de doenças. “É uma terapêutica celular e que será uma terapêutica de precisão e personalizada. Não é tanto numa lógica de reforçar o sistema imunitário, mas no sentido de induzir alterações no sistema imunitário, fazendo com que fique mais apto a tratar as células do envelhecimento e outras células não saudáveis. (…) O próprio sistema imunitário vai ficar mais sensível a reconhecer aqueles alvos que existem nas células tumorais e nas responsáveis pelo envelhecimento. Vai fagocitá-las, vai matá-las especificamente”, detalha.

Enquanto trabalhavam na CellmAbs para desenvolver moléculas que se ligassem especificamente a células tumorais, a equipa tinha deixado de parte uma ideia de imunoterapia, por não ser tão eficaz no combate contra o cancro quanto o método dos anticorpos. No entanto, repararam que as moléculas usadas em imunoterapia ligavam-se não a células saudáveis, mas especificamente às células responsáveis pelo envelhecimento. “A partir do momento em que conseguimos eliminar as células senescentes, estamos a conseguir promover a qualidade de vida, garantindo que há uma menor taxa de envelhecimento. As células senescentes têm um papel muito ativo no envelhecimento”, detalha Nuno Prego Ramos. O investigador (com estudos também em marketing e direito), que se confessa um apaixonado pelo tema da longevidade, sabia que tinha aqui o seu próximo grande desafio. “Vamos endereçar a longevidade de forma terapêutica, exatamente como fizemos com a oncologia”, conta-nos em entrevista. “Percebemos que da mesma maneira que fizemos uma terapêutica direcionada para o cancro podemos fazer o mesmo para o envelhecimento”.

Enquanto estudavam os dados sobre os marcadores das doenças oncológicas, também foram recolhendo dados sobre os marcadores de envelhecimento, “Percebemos que conseguíamos colocar o sistema imunitário a capturar as células senescentes. Já daria matéria suficiente para uma prova de conceito, mas queremos olhar para doenças específicas e perceber se alguma delas pode beneficiar [desta abordagem]”. Como o projeto está ainda em fase inicial, Nuno não se quer comprometer com as tipologias de doenças associadas ao envelhecimento que a empresa vai tentar endereçar. Mas há muitas e que afetam diferentes órgãos, da pele aos pulmões, passando pelo coração, pelos intestinos e a próstata. O avançar da idade convida ao aparecimento destes problemas. E problemas é algo que o corpo humano, sobretudo numa lógica de longevidade, dispensa.

No momento em que a entrevista decorreu, em meados de abril, apesar de já ter investimento garantido, a Valvian não podia ainda comunicar os valores referentes ao financiamento da startup, mas o CEO deixou a garantia que o valor será na casa dos “milhões” e suficiente para “permitir-nos levar esta tecnologia praticamente até aos ensaios clínicos”. E que, dentro de dois anos, a imunoterapia que estão a desenvolver poderá começar a ser testada. “Vamos trabalhar obcecadamente com este tema. Temos a possibilidade de fazer com que as pessoas vivam mais anos, com melhor qualidade de vida”.

Que idade temos?

Aprendemos a dar o envelhecimento como adquirido. Os anos passam e vamos ficando mais velhos. Parte da lógica está associada à nossa idade cronológica, aquela com que nos apresentamos aos outros e consta no cartão de cidadão. Mas e se lhe dissermos que, na realidade, temos duas idades? A outra chama-se idade biológica. Diz respeito à idade do nosso corpo, do nosso sistema biológico. E tanto pode ser superior à nossa idade cronológica (sinal de que estamos a envelhecer a um ritmo mais acelerado), como inferior (estamos a envelhecer a um ritmo mais lento). 

Como é que se envelhece mais depressa ou mais devagar? E o que é que influencia estes ritmos de envelhecimento? Apesar de ainda não existir uma fórmula completa para explicar todo o processo, existem cada vez mais indicadores do que contribui para o envelhecimento biológico. “O envelhecimento é um dos grandes mistérios que temos para resolver. O envelhecimento começa ainda durante o desenvolvimento embrionário. E isso deixou-me completamente apaixonado. É algo multifatorial e foi isso que me atraiu”, começa por dizer José Pedro Castro, atualmente a trabalhar no Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (i3S) e que há mais de 15 anos estuda o envelhecimento. Doutorado em biomedicina pela Universidade do Porto, já passou pelo Grune Lab, na Alemanha, por Harvard, nos EUA, e tem vários artigos científicos publicados sobre o tema.

Recuemos um pouco no tempo (mas ainda não na idade, isso só lá mais para a frente). Porque é importante a diferença entre as duas idades? “Queremos perceber a idade biológica, como podemos medi-la e que intervenções podemos ter para reduzir e manipular esta idade biológica. Indivíduos com idade biológica mais avançada à idade cronológica têm maior risco de doenças crónicas”, defende o investigador. E esta diferença deve-se aos chamados grandes marcos (hallmarks em inglês) do envelhecimento, fatores que influenciam mudanças bioquímicas no nosso organismo. Em 2013, quando foi apresentado o primeiro grande estudo com esta teoria, existiam sete grandes marcos. Atualmente, já são reconhecidos pelo menos 12. Desde células geneticamente instáveis, a alterações epigenéticas (mudanças no DNA que afetam os genes), encurtamento dos telómeros (levando à morte das células), perda de proteostase (degradação de proteínas nas células), entre outros. “Os hallmarks  foram importantes para mostrar que o envelhecimento não é um conceito abstrato, é algo que podemos manipular”, explica José Pedro Castro. 

Por exemplo, um elemento que não estava no modelo original e agora já faz parte dos ingredientes do coquetel do envelhecimento é a inflamação, ou seja, estímulos nocivos que fazem ativar o sistema de defesa do corpo. “Há pessoas que envelhecem mais no sistema cardíaco e outras mais no sistema imunitário. Não sabemos o que distingue em termos moleculares estas pessoas. A maior parte das doenças crónicas têm uma base comum que é a inflamação. Neste momento já identificamos uma assinatura de inflamação que, ainda é prematuro, mas parece estar envolvida em doenças cardiovasculares, renais e pulmonares”, diz o investigador do i3S. “As células mais inflamatórias, como estão no sangue, afetam órgãos como rins, pulmões e coração. Andam por lá e começam a infiltrar os tecidos, a expandir e irradiar a inflamação”, justifica sobre o porquê de ter influência no processo de envelhecimento. Sabia, por exemplo, que as pessoas que não têm o sono em dia têm mais indicadores de inflamação?

A inflamação é justamente uma das áreas que José está a investigar ativamente. “Temos um artigo a submeter na [revista] The Lancet no qual encontramos uma das razões pelas quais os centenários são centenários. Posso adiantar que parece que estão menos desregulados em termos de sistema imunitário, em termos de inflamação. A inflamação, do meu ponto de vista, parece ser algo importante para estratificar um envelhecimento saudável de um envelhecimento vilão”.

Para saber mais sobre o envelhecimento, José Pedro Castro também já estudou alguns dos animais com maiores índices de longevidade, como a baleia-da-Gronelândia, o rato-toupeira-nu e o morcego de Brandt. O que a investigação tentou perceber foi quais os mecanismos de “resiliência” que estes animais mostravam ter. Isto porque no processo do envelhecimento, nem tudo é mau – há adaptações que o corpo faz para acomodar o envelhecimento. E sabendo o que ajuda a aumentar a resiliência dos animais, torna-se possível tentar sintetizar esses motivos, criar um fármaco que replique os mesmos efeitos dessa resiliência. Tudo para que possamos viver mais. Nesse estudo, identificaram um composto (chamado KU0063794) que permitiu aumentar o tempo médio de vida de ratinhos em 30%.

“Se há baleias a viver 200 anos, não vejo porque não conseguimos estender o nosso tempo de vida para além daquilo que vivemos agora. É possível estender mais do que os 122 anos [da pessoa mais velha de sempre], parece-me que sim”, sublinha o investigador do i3S. “Não estamos é necessariamente a viver melhor”, alerta por outro lado. “O tempo de vida saudável não está a acompanhar a extensão de vida em termos de números. E é algo que tem motivado o crescimento da biogerontologia. O pesadelo é viver mais com mais doenças, que é o que está a acontecer agora”, avisa.

É por isso que além de ser importante a investigação sobre o envelhecimento e a longevidade, também é importante continuar a evoluir no combate às doenças que atualmente mais matam. Se queremos viver mais, temos de ser mais eficazes contra aquilo que nos faz viver menos.

No reino das doenças fatais

Também nesta área há portugueses a dar cartas e com trunfos na manga. Cristiana Pires (diretora executiva), Filipe Pereira (líder de inovação) e Fábio Rosa (líder de investigação) mudaram-se, em 2017, para a Suécia. Na época, o país fez um forte investimento na criação de novos centros de investigação e no recrutamento de investigadores estrangeiros, o que levou à mudança dos três para o norte da Europa. No ano seguinte, o grupo publica um estudo no qual tinha estado a trabalhar e que deu origem à startup Asgard Therapeutics.

Estes investigadores decidiram juntar duas áreas, nem sempre combinadas, para criar novas terapias para o tratamento de doenças oncológicas: a reprogramação celular, na qual é feita a modificação da identidade de uma célula, e a imunologia. “Descrevemos pela primeira vez a combinação de três proteínas, que quando eram entregues a células da pele, eram capazes de converter a célula da pele em células ‘soldado’ do sistema imunitário, que andam no corpo à procura destas células exógenas”, começa por explicar Fábio Rosa a propósito do sistema que a Asgard está a desenvolver. O grupo decidiu usar esta combinação para virar as células tumorais contra si próprias.

“Agora estamos a usar essa combinação de três proteínas, estamos a entregá-las às células do cancro e a converter células do cancro em células dendríticas. As células do cancro induzem resposta imunitária contra elas próprias”, detalha o investigador. “De momento estamos a focar a nossa tecnologia no tratamento de tumores sólidos. Não só os cutâneos, como melanoma e sarcoma, mas tumores que estão dentro do corpo. O nosso foco são dois cancros principais: cabeça e pescoço, e o cancro do cólon e do reto”, detalha o responsável pela área de investigação.

Em testes de laboratório, a startup conseguiu “completamente curar animais [ratinhos] com reprogramação celular”, segundo Filipe Pereira. Segue-se agora um caminho “longo” e dispendioso para que esta tecnologia possa ser aplicada ao tratamento de tumores em humanos. “Até ao final do ano passado, estávamos em investigação para gerar a prova de conceito, o desenvolvimento do produto em si. Quer dizer que não só estamos a produzir um vírus, que é a plataforma que usamos para entregar as três proteínas, como o que estamos a fazer é produzir vírus em qualidade suficiente e a conduzir ensaios pré-clínicos que têm como objetivo validar a eficácia, para depois demonstrar a segurança deste tipo de tratamento. Em dois anos e meio iremos iniciar o nosso primeiro ensaio clínico em humanos, para testar o nosso programa de terapia genética”, revela Fábio Rosa.

Até entrar em comercialização, este método pode demorar entre oito a dez anos, segundo as estimativas dos fundadores. E já está protegido por patentes, com a startup a já ter 29 propriedades intelectuais protegidas.

A Asgard Therapeutics recebeu recentemente um investimento de 30 milhões de dólares (cerca de 28 milhões de euros), valor que vai ser usado para a produção dos vírus para a terapia, para o reforço da equipa (são nove elementos atualmente) e para investigar outros métodos de entrega dos fatores de reprogramação que possam ser mais escaláveis. Mas além do impacto direto do tratamento do cancro, de forma mais eficaz, numa maior longevidade das pessoas, uma curiosidade é que uma das técnicas que está a ser usada pela Asgard no tratamento do cancro, a da reprogramação celular, é também uma das áreas mais promissoras no campo da longevidade.

“A Asgard está a desenvolver a primeira imunoterapia baseada em reprogramação celular. A par com este objetivo há outras empresas que estão a usar a reprogramação para o rejuvenescimento. Há uma ligação em mudar a identidade das células, seja para resposta imunitária ao cancro, como para induzir rejuvenescimento das células. Acho que vai convergir numa vida mais saudável, mas a minha conclusão é que existe bastante promessa na reprogramação celular”, detalha Filipe Pereira.

Como viver para lá dos 100

O envelhecimento é uma doença? “Acho que é uma questão mais semântica do que biológica, a forma como se define envelhecimento e doença. O envelhecimento é o processo que desencadeia a maioria das doenças que afetam os seres humanos”. Quem o diz é João Pedro Magalhães, um investigador português que anda há muitos anos à procura de respostas no complexo mundo do envelhecimento. Atualmente lidera o Rejuvenomics, um laboratório da universidade de Birmingham, no Reino Unido, dedicado ao estudo do envelhecimento. Ali coordena uma equipa de dez investigadores que estão a trabalhar em diferentes frentes para encontrar respostas sobre como viver melhor e mais tempo. “O envelhecimento tem uma complexidade adicional, afeta múltiplos tecidos, múltiplos órgãos e é lento – estudar o envelhecimento numa pessoa é trabalho para toda a vida”, explica.

Mas por ter dedicado a vida a estudar o envelhecimento, há pistas a ter em conta. Por exemplo, “75% da nossa longevidade tem a ver com fatores de ambiente como estilo de vida, a dieta e o exercício”, detalha. Os outros 25% são relativos à nossa genética. “Sobretudo em idades avançadas, em pessoas centenárias, o componente genético torna-se mais importante do que o ambiental. Uma pessoa que quer viver mais de 100 anos, a melhor coisa a fazer é escolher bem os pais e os avós”, atira em jeito de brincadeira.

Genética por um lado, estilo de vida saudável por outro e, quem sabe, um pouco de rilmenidina à mistura. Este é um dos fármacos que o laboratório de João Pedro Magalhães tem estado a investigar com potencial para aumentar o tempo de vida saudável das pessoas. Num estudo publicado no ano passado, o grupo conseguiu usar este medicamento, já usado em humanos, no tratamento da hipertensão, para aumentar o tempo de vida do caenorhabditis elegans, um animal de apenas um milímetro e que é muito usado nos estudos de biologia. Este fármaco produz o mesmo efeito da restrição calórica e permitiu identificar um recetor no animal como um potencial alvo para o aumento da longevidade, ao mesmo tempo que aumentou em 19% o tempo de vida, quando comparado com os animais do grupo de controlo. “Gostávamos de ter financiamento para fazer um ensaio clínico”, revela.

O Rejuvenomics está também a fazer estudos do impacto das alterações de epigenética no processo de envelhecimento e está ainda a investigar uma outra grande área na categoria do envelhecimento – que é, antagonicamente, o rejuvenescimento. “Estamos a tentar perceber quais os melhores mecanismos para induzir o rejuvenescimento celular”, revela o investigador natural do Porto.

O trabalho segue um momento liminar nas ciências da vida que valeu, inclusive, um prémio Nobel ao seu criador. Em 2006, um cientista japonês chamado Shinya Yamanaka publicou um estudo no qual descrevia quatro fatores de transcrição, proteínas que têm capacidade de transcrever genes, quando induzidas ao mesmo tempo. Isto permitia transformar células específicas em células embrionárias. É este trabalho que está, por exemplo, na base do tratamento desenvolvido pela Asgard Therapeutics. E a comunidade de investigadores da longevidade também está a olhar de perto para este tema. Se é possível reverter por completo uma célula, será possível reverter parcialmente a célula, não ao ponto de a tornar embrionária, mas apenas ao ponto de a tornar mais jovem? Dito de outra forma, será possível fazer o relógio biológico de uma célula andar para trás através da estimulação certa?

Este é o ‘santo graal’ da longevidade que muitos laboratórios de investigação e empresas (como a Altos Labs) estão a tentar encontrar. “O risco é que uma célula embrionária tem uma probabilidade mais alta de originar cancro. O objetivo é tentar conseguir pegar em células adultas, torná-las em células jovens e tentar não desenvolver cancro”, explica João Pedro de Magalhães. “Mas não há dúvida que o campo tem potencial”. Afinal de contas, há séculos que um ‘elixir da juventude’ faz parte da imaginação coletiva. Quanto valeria um ‘frasco’ destes?

Até agora, o recorde de longevidade humana pertence à francesa Jeanne Louise Calment, que viveu 122 anos e 164 dias, tendo morrido em 1997. Com todos os avanços, cérebros e milhares de milhões de euros que estão a ser alocados nesta área, estamos mais perto de fazer aumentar este recorde? “Acho que vamos conseguir abrandar o envelhecimento o suficiente para alguém viver 150 anos”. Quem sabe, caro leitor, se não é essa pessoa.